《赛尔号之圣者逆袭》是《赛尔号》动画片的续集。讲述的是2110年,地球能源已接近枯竭,环境污染日趋严重。 为了实现地外星系探索计划,人类制造了名为赛尔的机器人,并建造能源探索飞船赛尔号,寻找传说中的无尽能源。可就在找到无尽能源的时候,无尽能源被宇宙海盗欧比组织摧毁,赛尔们不得不去寻找藏在宇宙深处,由谱尼看守的第二个无尽能源……
故事发生在椚丘中学三年E班,表面上,这是一个普通的班级,然而实际上,这里聚集着的均是技艺高超冷酷无情的杀手。每一年,他们通过特殊渠道接收着来自世界各地的暗杀任务,替各国首脑“排忧解难”,而这一次,他们有了一个统一的目标——刺杀班主任杀老师(福山润 配音)。 杀老师是一个神奇的存在,它的外表并非人类,却有着及其敏感的神经和及其迅速的反应力,没有人知道它从哪里来,也没有人知道,它为何会变成三年E班的班主任。因为想要毁灭地球,杀老师成为了暗杀名单上的高价悬赏人物,而作为三年E班的学生,只要成功消灭杀老师,即可毕业。就这样,围绕着这位神秘的老师,充满了危险的日常就此展开。